A energia da cidade de Mostrópolis é alimentada pelos gritos e berros dos filhos dos humanos, por isso os monstros inventaram intervalos de tempo que levam aos seus quartos, para que possam assustá-los e fazê-los chorar. Um dos melhores profissionais do susto infantil é Sullivan, um enorme monstro azul e peludo, sempre ajudado por Mike, um monstrinho verde com um olho grande. Entre seus rivais encontramos a lagartixa Randall, capaz de se misturar e se tornar invisível. Os monstros também têm medo de humanos, principalmente no que diz respeito ao contato físico, pois os consideram infectados e qualquer monstro que entre em contato com eles deve ser devidamente desinfetado. Um dia Sullivan esquece uma passagem aberta, que permite a uma garotinha, chamada Boo, acessar o mundo dos monstros. Sullivan tenta de todas as maneiras trazê-la de volta ao seu mundo, mas falha porque a criança parece se divertir com o encontro com o monstro. Quando ele consegue aprisioná-la em uma mala e mandá-la para casa através da passagem, Randall chega sempre pronto para colocar em evidência cada passo em falso de Sullivan, que assim desiste de sua intenção. Sullivan pede ajuda a Mike, mas enquanto isso a população de monstros avistou a garotinha vagando pelos quartos de um restaurante e isso causa tanta confusão que agentes especializados em descontaminação intervêm. Sullivan e Mike com muito medo, têm que esconder o pequeno Boo em sua casa, porém eles vão perceber que a criança não é perigosa ou infectada, mas para evitar dúvidas eles a disfarçam de monstro, para mandá-la de volta para casa uma vez que o portão é reaberto. Eles terão sucesso sem serem descobertos pelo malvado Randall?

O DVD contém os seguintes conteúdos extras: - bastidores (making of) - curta-metragem - jogo interativo - documentário